FOLIA CARDIOLOGICA: Rassegna Cardiologica dei Gruppi di Studio Cardiologici Italiani

Introduzione
Nonostante i notevoli progressi in campo farmacologico degli ultimi anni, la prognosi dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca rimane a tutt’oggi infausta sia in termini di morbilità che in termini di mortalità (1) .
In generale, la causa del decesso nei pazienti con scompenso cardiaco avanzato è legata per circa il 40% dei casi a morte improvvisa, per lo più aritmica, per il 40% a progressione della disfunzione ventricolare che evolve in un quadro clinico di bassa portata circolatoria e per il 20% ad altre cause correlate alla sindrome (tromboembolie, insufficienza renale, cachessia, ecc). Il tipo di decesso varia poi in rapporto alla classe NYHA di appartenenza, infatti se nei soggetti in classe II la morte è prevalentemente di tipo improvviso (50-80% dei casi), nelle classi funzionali più avanzate è prevalentemente correlata a progressione dell’insufficienza cardiaca (60-95% dei casi) (2,3) .
Nei pazienti con scompenso cardiaco refrattario e dissincronia ventricolare, la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) attraverso il ripristino della sincronia atrio-ventricolare, interventricolare ed intraventricolare si è affermata come una valida alternativa terapeutica nel ridurre la sintomatologia e migliorare la capacità funzionale (4-5) . Più recentemente sono stati dimostrati gli effetti benefici della CRT anche sulla mortalità (6,7) .
In tale contesto, lo studio COMPANION (6) rappresenta il primo trial prospettico, randomizzato e multicentrico condotto su di una ampia popolazione di pazienti, finalizzato alla valutazione dell’impatto della CRT proprio sulla mortalità (end point primario: combinazione di mortalità ed ospedalizzazione per qualunque causa); il trial fu terminato prematuramente nel 2002 in seguito alla dimostrazione di un beneficio statisticamente significativo associato alla CRT da sola (riduzione del 20% dell’endpoint combinato mortalità totale/ospedalizzazione) e, soprattutto, associato alla terapia con defibrillatore automatico impiantabile (riduzione del 36% dell’endpoint secondario: mortalità totale).
Tuttavia, ben pochi dati in letteratura permettono di identificare le caratteristiche cliniche predittive di eventi aritmici ventricolari nei pazienti impiantati con un resincronizzatore senza precedenti aritmici.
Gli Autori di questa analisi post hoc (8) hanno ipotizzato che il grado di severità dell’insufficienza cardiaca e la presenza di comorbilità fossero in grado di predire il rischio di morte cardiaca improvvisa e di aritmie ventricolari gravi nei pazienti arruolati nello studio COMPANION.

MATERIALI, METODI E RISULTATI:
Nello studio COMPANION (6) erano stati prospetticamente arruolati 1520 soggetti con scompenso cardiaco (classe NYHA III-IV) a genesi sia ischemica che non ischemica in terapia medica ottimale, disfunzione sistolica ventricolare sinistra (FE £ 35%) e con durata spontanea del QRS ³ 120 msec.
I pazienti erano stati randomizzati con un rapporto 1:2:2 a 1) terapia farmacologia ottimale; 2) pacemaker biventricolare e 3) pacemaker biventricolare + defibrillatore automatico.
Nessun paziente aveva in precedenza manifestato aritmie ventricolari sintomatiche.
Tutti i 1520 pazienti arruolati sono stati inclusi in questa analisi post hoc per individuare i fattori predittivi di rischio di morte cardiaca improvvisa e tra questi, in tutti i 595 soggetti randomizzati all’impianto di ICD biventricolare è stata effettuata l’analisi degli shocks erogati dal device.
Nell’analisi sono state incluse le seguenti variabili:
- classe NYHA (IV vs III),
- frazione di eiezione ventricolare sx (> 20 % vs £ 20 %),
- terapia farmacologia in atto (beta-bloccanti, ace-inibitori, inibitori recettoriali dell’angiotensina, spironolattone),
- durata del QRS > 160 msec,
- blocco di branca sinistra,
- blocco di branca destra,
- frequenza cardiaca £ 72 bpm,
- eziologia ischemica,
- sesso femminile,
- diabete,
- età £ 65 anni,
- body mass index,
- insufficienza renale.
Durante un follow-up medio di 15.7 mesi, nel gruppo randomizzato alla terapia farmacologica ottimale si sono verificati 18 decessi (5.8%) per morte cardiaca improvvisa vs 48 (7.8%) nel gruppo randomizzato all’impianto di pacemaker biventricolare e 17 (2.9%) dei soggetti randomizzati al defibrillatore biventricolare. Dall’analisi effettuata emergeva come i pazienti con una frazione di eiezione > 20%, con una durata del QRS spontaneo > 160 msec e di sesso femminile presentavano un minor rischio di morte cardiaca improvvisa; al contrario, i soggetti in classe funzionale NYHA IV presentavano un rischio raddoppiato di morte improvvisa rispetto ai soggetti in classe NYHA III; anche la presenza di insufficienza renale si associava ad un rischio incrementato.
Tra i pazienti portatori di defibrillatore in 142 (24%) è stato riportato almeno un attivazione del device con erogazione di shocks (in 61% dei casi appropriato); anche in questo caso una classe NYHA più avanzata (IV vs III) aumentava il rischio di shocks appropriati così come i soggetti in terapia con beta-bloccanti, ace-inibitori e inibitori recettoriali dell’angiotensina e di sesso femminile presentavano un rischio minore.
La necessità di interventi appropriati dell’ICD si associava ad un incrementato rischio di morte o di ospedalizzazioni per qualunque causa (Hazard Ratio 1.6; P = 0.009), di morte o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (Hazard Ratio 2.4; P = 0.001), di morte cardiaca improvvisa (Hazard Ratio 3.0; P = 0.03) e di mortalità totale (Hazard Ratio 1.7; P = 0.03).

COMMENTO
Questo trial, nonostante non specificatamente disegnato per confrontare gli effetti della sola terapia di resincronizzazione con la terapia di resincronizzazione + ICD, sembra dimostrare come l’impianto di un defibrillatore biventricolare riduca significativamente il rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti con scompenso cardiaco avanzato. In tale contesto, lo studio COMPANION rappresenta indubbiamente una vera e propria pietra miliare che ha per primo dimostrato una riduzione della mortalità e della morbilità nello scompenso refrattario con la terapia di resincronizzazione ed è anche il primo che abbia documentato una riduzione della mortalità in questi pazienti con il defibrillatore automatico.
L’anno successivo alla pubblicazione dello studio statunitense COMPANION, sono stati resi noti i risultati dello studio CARE-HF (7) , studio europeo che aveva randomizzato 813 pazienti con scompenso cardiaco refrattario (classe funzionale almeno NYHA 3), ridotta frazione di eiezione (£ 35%) e segni elettrocardiografici/ecocardiografici di dissincronia ventricolare; i soggetti arruolati erano stati randomizzati alla terapia farmacologica ottimale (409 pazienti) o alla terapia farmacologica ottimale + impianto di pacemaker biventricolare (404 soggetti). End point primario era la morte per tutte le cause o l’ospedalizzazione per eventi cardiovascolari maggiori; end-point secondario principale era la morte per qualunque causa.
Durante un follow-up medio di circa 30 mesi, l’end point primario era stato raggiunto nel 39% dei pazienti del gruppo randomizzato all’impianto di pacemaker biventricolare vs il 55% dei pazienti randomizzati alla terapia farmacologica ottimale. Per quanto concerneva l’end point secondario, l’impianto di un pacemaker biventricolare riduceva significativamente il rischio di morte per qualunque causa rispetto al trattamento farmacologico ottimizzato (rispettivamente 20 % vs 30%; P < 0.002); risultati non altrettanto brillanti si osservavano quando veniva analizzata la morte improvvisa: 32% nel gruppo randomizzato alla terapia farmacologica vs 35% della popolazione randomizzata alla terapia di resincronizzazione.
Poco prima della chiusura del CARE-HF, lo Steering Committee aveva dichiarato una “extension phase” di altri 8 mesi proprio per meglio verificare gli effetti della terapia di resincronizzazione sulla mortalità e sulla modalità di morte durante un periodo più lungo.
Questo lavoro recentemente pubblicato (9) ha sostanzialmente confermato gli effetti benefici della terapia di resincronizzazione anche durante follow-ups decisamente lunghi per questo tipo di analisi; infatti durante una media di 37.4 mesi (range 26.1-52.6 mesi) si sono verificati 154 decessi (38.1%) nei 404 pazienti randomizzati alla terapia medica vs 101 decessi (24.7%) nei 409 soggetti randomizzati al pacemaker biventricolare (P < 0.0001). E’ stata inoltre osservata una riduzione del rischio di morte dovuta sia a scompenso cardiaco (64 vs 38 decessi; P = 0.0031) che a morte improvvisa (55 vs 32; P =0.005).Questo ultimo risultato potrebbe essere spiegato con un effetto benefico tardivo potenzialmente correlato ad un miglioramento della funzione cardiaca e del rimodellamento ventricolare. Nonostante ciò, occorre ricordare che, nonostante la resincronizzazione, durante l’intero follow-up, 32 pazienti (7.8%) erano deceduti per morte improvvisa probabilmente nella maggior parte dei casi evitabile se fosse stato impiantato un defibrillatore automatico.
In un editoriale di commento al lavoro, Saxon (10) ha ben rimarcato come la percentuale di pazienti deceduti improvvisamente nello studio COMPANION randomizzati all’ICD biventricolare fosse ridotta del 50% rispetto ai soggetti dello stesso studio randomizzati agli altri due bracci e fosse esattamente la metà di quella dei pazienti dello studio CARE-HF - extension phase randomizzati al pacemaker biventricolare (16 vs 32% della mortalità totale). Nello stesso editoriale l’Autore ipotizza l’utilizzo di dispositivi biventricolari con sola capacità di pacing nei pazienti in classe funzionale avanzata e aspettativa di vita molto ridotta; in tutti gli altri il concomitante impianto di un defibrillatore sarebbe ovviamente l’opzione di scelta.
Altro dato piuttosto interessante che emerge da questa analisi post hoc dello studio COMPANION è che i soggetti con QRS > 160 msec presentavano un rischio ridotto di morte cardiaca improvvisa a suggerire come in realtà i pazienti con maggior ritardo di conduzione intraventricolare siano quelli che maggiormente beneficiano della terapia di resincronizzazione; inoltre, in apparente contraddizione con dati precedenti (2,3) il rischio di morte improvvisa era aumentato nei pazienti in classe funzionale NYHA IV ad indicare come in un contesto di scompenso cardiaco molto avanzato il rischio assoluto di morte improvvisa aumenti con il progredire dell’insufficienza cardiaca.

Quando poi si analizzava la percentuale dei pazienti trattati con ICD biventricolare che avevano manifestato shocks appropriati, questa risultava all’incirca raddoppiata rispetto alla percentuale di soggetti arruolati in altri trials che includevano prevalentemente soggetti in classe funzionale II (11,12) . Inoltre, i pazienti in terapia con antagonisti neuroormonali e quelli di sesso femminile presentavano un rischio ridotto di ricevere shocks.
In una sottoanalisi dello studio MADIT II (13) , trial di prevenzione primaria che aveva arruolato soggetti con cardiomiopatia dilatativa post-ischemica con FE < 30%, le donne presentavano meno attivazioni del defibrillatore su fibrillazione ventricolare ma manifestavano un numero di attivazioni analoghe rispetto ai soggetti di sesso maschile su tachicardia ventricolare e analoghi benefici in termini di sopravvivenza; benchè il numero di soggetti di sesso femminile complessivamente arruolati nel COMPANION e nel MADIT II sia troppo esiguo per tratte conclusioni definitive, i risultati di questa analisi confermano come le donne traggano analoghi benefici in termini di mortalità e/o ospedalizzazioni per qualunque causa ma presentino nel follow-up meno attivazioni del device per aritmie ventricolari pericolose (sia tachicardia che fibrillazione ventricolare).
Un altro dato molto interessante che emerge è che la necessità di attivazioni appropriate dell’ICD ben correla con il rischio di eventi avversi maggiori incluso il rischio di morte improvvisa. Il riscontro poi di un effetto protettivo da parte di farmaci antagonisti neuroormonali quali i beta-bloccanti, gli ace-inibitori e gli inibitori recettoriali dell’angiotensina sul rischio di erogazione di shocks appropriati ma non necessariamente sulla morte improvvisa non è sorprendente se si tiene conto che la morte improvvisa non sempre si associa ad un’aritmia ventricolare
I risultati di questa analisi, seppure limitati dal fatto che si tratta di un’analisi post-hoc, sembrano confermare come nei pazienti candidati alla terapia di resincronizzazione, il rischio di morte improvvisa sia sensibilmente maggiore in presenza di classe funzionale più compromessa e/o di insufficienza renale; il rischio di aritmie ventricolari gravi sembra ridotto nei pazienti in concomitante terapia con antagonisti neuroormonali e di sesso femminile. Infine nei pazienti randomizzati al defibrillatore biventricolare, la necessità di erogazione di shocks si associava ad un aumentato rischio di ospedalizzazioni e di morte sia per scompenso cardiaco che per morte improvvisa.