FOLIA CARDIOLOGICA: Rassegna Cardiologica dei Gruppi di Studio Cardiologici Italiani

EDITORIALE
di Paolo Rossi

Manifestazioni cardio-vascolari
dell’ipertiroidismo

L’ipertiroidismo è un disordine frequente con prominenti effetti cardio-vascolari comprendenti tachicardia sinusale, ipertensione sistolica, alterazioni delle funzioni sistolica e diastolica del ventricolo sinistro, modificazioni della resistenza vascolare periferica, e la predisposizione alle disritmie, in particolare alla fibrillazione atriale (FA) (1). L’ipertiroidismo conclamato è dimostrato da un aumento delle concentrazioni sieriche di T4 e/o T3 liberi in presenza di un livello indosabile di TSH.
A differenza dell’ipertiroidismo conclamato, l’importanza clinica dell’ipertiroidismo sub-clinico (livelli sierici: bassi di tireotropina (TSH), quelli di tiroxina libera (T4) e di tri-iodiotironina libera (T3) entro i valori di riferimento normali) deve ancora essere stabilita, e così il suo trattamento è ancora controverso (2). Il significato clinico dell’ipertiroidismo sub-clinico in coloro che hanno ricevuto il trattamento per l’ipertiroidismo conclamato è sconosciuto. Nonostante la percezione che l’ipertiroidismo sia reversibile e senza conseguenze di lunga durata, evidenze in aumento suggeriscono che in realtà sia associato con morbilità e mortalità significative dopo un trattamento efficace (3-5), anche in coorti contemporanee (6). Persistenti anormalità cardiovascolari possono contribuire a causare tale aumento della mortalità vascolare.

Classificazione dell’ipertiroidismo

I pazienti con ipertiroidismo conclamato di varia eziologia possono essere classificati in base a semplici criteri clini ed immunologici in 3 gruppi diagnostici (7): 1. Malattia di Graves (ipertiroidismo biochimico con 2 dei segni seguenti: gozzo diffuso palpabile, aumento significativo del titolo degli auto-anticorpi della perossidasi tiroidea e della tireoglobulina, evidenti segni della malattia oculare distiroidea); 2. Ipertiroidismo tossico nodulare (ipertiroidismo biochimico con gozzo nodulare palpabile); 3. ipertiroidismo di eziologia indeterminata (nessun criterio soddisfatto). I soggetti ipertiroidei sono trattati con farmaci anti-tiroidei o radioiodio (8).

Sintomi cardiovascolari

Con l’inizio dell’ipertiroidismo e causati dal disordine endocrinologico compaiono diversi sintomi cardiovascolari; i più frequenti sono in ordine decrescente: palpitazioni, dolore precordiale, dispnea, tosse, itto apicale forte e spostato a sinistra, soffio sistolico apicale, crepitii alveolari e sibili bronchiali, ortopnea, dispnea parossistica notturna, edema dei piedi.
Predittori indipendenti dei sintomi cardiovascolari sia alla comparsa dell’ipertiroidismo che dopo la restaurazione dell’eutiroidismo (identificati mediante l’analisi della regressione logistica multivariata) risultano essere: L’età >50 anni, il sesso femminile e i livelli della T4 libera >30pmol/l sono predittori delle palpitazioni. Una storia passata di angina, di scompenso cardiaco congestizio, e una pressione diastolica >90 mmHg in posizione supina predicono la dispnea all’esordio. Una storia passata di scompenso cardiaco congestizio e cardiopatia ischemica predicono il dolore precordiale persistente e la dispnea dopo la restaurazione dell’eutiroidismo. La eziologia dell’ipertiroidismo non risulta essere predittiva dei sintomi cardiaci all’esordio o dopo terapia antitiroidea (9).

Nonostante la restaurazione di una condizione biochimica eutiroidea, i pazienti precedentemente ipertiroidei continuano a presentare significativi sintomi cardiovascolari, in particolare palpitazioni, dispnea, e tosse. Questi sintomi persistono anche in quelli senza precedente storia di malattia vascolare. Uno studio recente ha evidenziato nell'ipertiroidismo una elevata prevalenza di ipertensione polmonare che fu corretta dalla terapia (10). La dispnea descritta nell’ipertiroidismo conclamato in parte può essere il risultato di una elevata pressione polmonare, ma può anche essere dovuta a bassa efficienza della funzione cardio-polmonare, a debolezza dei muscoli respiratori, a compromessa capacità fisica che sono risultate essere reversibili con il trattamento (11).

Reperti emodinamici.
Nei pazienti ipertiroidei, è tipico all’esordio l’aumento della frequenza del polso (>80 BPM) a riposo e della pressione sistolica (>138 mmHg) in posizione supina, e la diminuzione posturale della pressione sistolica (-4 ± 1 mm Hg). Questi reperti rimangono elevati nei soggetti con ipertiroidismo sub-clinico, mentre si normalizzano in quelli eutiroidei, eccetto la persistenza per un certo periodo della riduzione posturale della pressione sistolica. Uno studio recente ha dimostrato che nell’ipertiroidismo conclamato si verifica una produzione eccessiva ossido nitrico endoteliale ed è innalzata la sensibilità dell’endotelio, suggerendo che l’endotelio vascolare possa essere un bersaglio specifico per gli ormoni tiroidei, ma l’anormalità funzione endoteliale si corresse con la restaurazione di eutiroidismo biochimico (12). Tuttavia, la persistente diminuzione posturale della pressione sistolica nonostante la restaurazione di eutiroidismo biochimico implica che anormalità frammentarie della funzione vascolare endoteliale permangono anche dopo un efficace trattamento con terapia anti-tiroidea (13,14).
Nell’ipertiroidismo la fibrillazione atriale è la disritmia più frequente dopo la tachicardia sinusale, con un’incidenza che cresce con l’età (1,15,16). Prevalenze di FA che variano dal 5% al 15% sono state riportate in piccoli studi (17) e di disegno retrospettivo (15,16); in un recente grande studio di soggetti ipertiroidei ma sempre retrospettivo è stata trovata una prevalenza di FA/ flutter atriale dell’8.3% (18), simile alla prevalenza del 7.3% rilevata nel grande studio prospettico controllato (9). In uno studio la cura dell’ipertiroidismo ha prodotto la reversione spontanea al ritmo sinusale in quasi due/terzi dei pazienti entro 8 - 10 settimane, con nessuno virtualmente che sia spontaneamente ritornato in ritmo sinusale oltre i 3 mesi (19). Nello studio prospettico, la maggior parte delle fibrillazioni atriali parossistiche si sono risolte (valutate con monitoraggio Holter) appena i pazienti divennero eutiroidei, mentre le FA persistenti diagnosticate come nuove si risolsero in soltanto 5 su 15 casi, le FA pre-esistenti si risolsero raramente (1 di 8 casi) (9). La frequenza della reversione spontanea fu più elevata nei giovani e negli uomini, mentre la presenza di scompenso cardiaco congestizio influenzava negativamente la reversione a ritmo sinusale (16); trattandosi quasi sempre di forme recenti di FA (9). Una iniziale condizione ipotiroidea è risultata essere un predittore indipendente della reversione a ritmo sinusale, un risultato che conferma uno studio previo su 20 soggetti ipertiroidei con FA resi rapidamente ipotiroidei (20). Tale stato ipotiroideo può essere importante per accelerare la riduzione delle concentrazioni tissutali degli ormoni tiroidei e per facilitare un ritorno al ritmo sinusale, suggerendo l’opportunità che i pazienti ipertiroidei con FA siano attivamente resi ipotiroidei in tempi brevi, se tollerato, nel tentativo di facilitare la reversione a ritmo sinusale.
Il gene responsivo all’ormone T3 codifica nel cuore proteine strutturali e regolatorie quali, la catena pesante della miosina, la calcio adenosina trifosfatasi del reticolo sarcoplasmico, i beta-adrenorecettori, la sodio-potassio adenosina trifosfatasi, e i canali del potassio voltaggio dipendenti (1). Se I cambiamenti in questi geni permangono dopo terapia anti-tiroidea e contribuiscono alla persistenza della FA deve essere ancora chiarito. L'ormone tiroideo influenza anche funzioni situate nel miocita cardiaco in sedi extranucleari principalmente il trasporto degli aminoacidi, degli zuccheri e del calcio attraverso la membrana cellulare (21,22). T3 può anche alterare direttamente la funzione di un buon numero di canali ionici nella membrana cellulare (comprendenti sodio, potassio, e calcio), e potenzialmente predisporre all’insorgenza di FA (23).Tutti questi effetti degli ormoni tiroidei rendono probabile una loro influenza sul rimodellamento elettrico del miocardio.

Ipertiroidismo sub-clinico

L’ipertiroidismo sub-clinico viene sempre più riconosciuto come una condizione che presenta significative conseguenze sul sistema cardiovascolare (24,25), con aumento della morbilità (26,27) e della mortalità (28). I pazienti con ipertiroidismo sub-clinico nel follow-up presentavano sintomi cardiovascolari persistenti e disturbi emodinamici, anche quelli senza malattia vascolare. Tali persistenti anormalità possono riflettere il manifesto eccesso di ormone tiroideo precedente e un ritardo nella restaurazione di una completa biochimica (o tessutale) normalità nonostante che le concentrazioni dell’ormone circolante tiroideo siano tornate normali (9). Questi risultati sono concordanti con quelli di studi precedenti che hanno valutato l'ipertiroidismo sub-clinico sia il tipo endogeno (29,30) che quello T4-indotto (31-33), benché siano stati esaminate generalmente forme di ipertiroidismo sub-clinico di maggiore durata rispetto a quella che segue il trattamento dell’ipertiroidismo conclamata. È noto che l’ipertiroidismo endogeno sub-clinico (basse concentrazioni sieriche della tireotropina) costituisce un fattore di rischio per la successiva comparsa di fibrillazione atriale (26,27).

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