FOLIA CARDIOLOGICA: Rassegna Cardiologica dei Gruppi di Studio Cardiologici Italiani

Controversie in medicina cardiovascolare
di
Paolo Rossi

Paradosso Irrisolto: i bloccanti il recettore AT1 dell’angiotensina II° possono aumentare l’infarto miocardico?

Gli inibitori dell’enzima convertente l’Angiotensina (ACEIs) svolgono un ruolo importante nella gestione dei pazienti con aumentato rischio cardiovascolare (CV). Gli ACE-inibitori riducono sia la incidenza dell’infarto miocardico (IMA) che la mortalità in pazienti con scompenso cardiaco congestivo sintomatico o disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro 1. A riprova di ciò questi farmaci costituiscono la classe I nelle raccomandazioni delle linee guida di American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) 2. La somministrazione precoce di un ACE-inibitore dopo un IMA riduce la mortalità a 30 giorni del &7% 3. In soggetti con accertata malattia vascolare ma funzione normale del ventricolo sinistro, gli ACE-inibitori riducono mortalità, 4 IMA, 4,5 ictus, 4,6 e scompenso cardiaco congestivo 4,6. Gli ACE-inibitori sono raccommandati come terapia standard in pazienti con accertata malattia vascolare nelle linee guida di ACC 7 e European Society of Cardiology 8, e tale raccomandazione è indipendente dalla funzione ventricolare sinistra o dalla concomitante ipertensione.
Benefici cardioprotettivi esclusivi degli ACE-inibitori sono anche osservati in pazienti con diabete mellito, che possono o no presentare coesistente aterosclerosi 9, questi farmaci sono ritenuti una indicazione primaria per la riduzione del rischio macrovascolare dalla Canadian Diabetes Association e da altri 10. Inoltre, gli ACE-inibitori esercitano una potente nefroprotezione e riducono marcatamente il rischio CV nei diabetici con nefropatia concomitante 11,12.
I bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II (Ang II) (ARBs: AT1 Receptor Blockers), introdotti per la prima volta nel 1995, inibiscono anche il sistema renina angiotensina (RAS) in una maniera distinta meccanicisticamente da quella degli ACE-inibitori. Rispetto agli ACE-inibitori, i quali riducono la sintesi di Ang II, gli ARBs si legano in modo competitivo e selettivo al recettore AT1, prevenendo la sua attivazione da parte di Ang II. In particolare, ciò comporta la riduzione della resistenza vascolare e della liberazione dell’aldosterone risultando perciò utile a ridurre il post-carico cardiaco e a prevenire la ritenzione di sale e acqua. La diffusa popolarità dei bloccanti il recettore AT1 nella terapia dei pazienti con ipertensione e scompenso cardiaco congestivo, verificatasi ancora prima che fossero eseguite le principali ricerche cliniche, si fondò sulla prima ipotesi che tali farmaci (ARBs) avrebbero prodotto effetti sistemici simili se non più ampi di quelli che potevano risultare dalla somministrazione degli ACE-inibitori, in quanto il blocco ATI determinerebbe una più completa inibizione del sistema renina angiotensina (RAS). A tale ipotesi, si aggiungeva la migliore tollerabilità dei bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II, per quanto concerne lo sviluppo a lungo termine della tolleranza agli ACE-inibitori ("fenomeno di fuga ").
I dati accumulatisi estesamente confermano che i bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II producono in effetti molti degli stessi benefici clinici degli ACE-inibitori, e comprendenti la effettiva diminuzione della pressione arteriosa 13–15, il miglioramento dei sintomi dello scompenso cardiaco congestizio 16–18, la inibizione della nefropatia diabetica 19,20, la riduzione nei tassi d’incidenza dell’ictus 14,15,21, e la probabile prevenzione del diabete mellito 22 e della fibrillazione atriale 23. Tuttavia, nonostante tali ovvie rassomiglianze, si è capito bene che questi farmaci di classe 2 presentano differenze significative per quanto riguarda le loro proprietà farmacologiche ausiliarie e quindi anche il loro profilo farmacodinamico a livello cellulare e molecolare. Inoltre, tali differenze comportano importanti sequele cliniche. I dati disponibili indicano che mentre gli ACE-inibitori producono marcata e consistente riduzione di infarto miocardico e morte CV in diverse popolazioni di pazienti, lo stesso non si può dire dei bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II.

Effetto paradossale dei bloccanti il recettore AT1 sull’infarto miocardico

I principali studi eseguiti in pazienti ad alto rischio hanno in un certo senso dimostrato che i bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II (ARBs) non diminuiscono la frequenza dell’infarto miocardico e della mortalità nonostante che le riduzioni nella pressione arteriosa risultarono essere significative. In alcuni di questi studi i tassi d’infarto miocardico sono in realtà paradossalmente aumentati 13,16, ciò suggerisce che i bloccanti il recettore AT1 e gli ACE-inibitori possono esercitare effetti distinti sulla circolazione coronarica e sulla stabilità della placca aterosclerotica.
Può essere appropriato descrivere tale inaspettata relazione dei bloccanti il recettore AT1 con l’infarto miocardico (IM) come il "paradosso AT1-IM" che fu sollevato per la prima volta nel 2004 24. Questo resoconto richiamò l’attenzione su di un relativo aumento del 19% nei tassi d’infarto miocardico con il valsartan (confrontato con amlodipina) su 15 245-pazienti arruolati nello studio il Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) 13. L’editoriale scatenò discussioni tremende, dibattiti, e controversie che hanno prodotto più confusione che chiarezza sull’argomento,25–33. Fino ad oggi, non vi è consenso sul fatto che i farmaci bloccanti il recettore AT1 (sartanici) tendano ad aumentare i tassi d’infarto miocardico, ma anche che non vi è la prova sostanziale che i sartanici possano ridurre l’infarto miocardico. Questo è già di per sé un paradosso.
Sulla base di una obbiettiva valutazione dei dati disponibili, risulta che questo paradosso in effetti esiste; che è biologicamente, farmacologicamente, e patologicamente plausibile; e che possiede forte rilevanza clinica.

Plausibilità Biologica: i bloccanti il recettore AT1 possono aumentare l’infarto miocardico 51

L’angiotensina II (Ang II) svolge una funzione centrale nella malattia cardiovascolare (CV) sia per i suoi effetti emodinamici sia mediante effetti vascolari diretti. Ang II attiva i recettori AT1, i quali mediano molti degli effetti ben noti di Ang II, comprendenti: liberazione di aldosterone con ritenzione di sale e acqua, vasocostrizione, aumento della contrattilità cardiaca, proliferazione cellulare, e ipertrofia, come anche effetti pro-ossidativi e pro-infiammatori 34. Nel lungo periodo, l’attivazione di AT1 provoca ipertensione, ipertrofia cardiaca e vascolare, aterosclerosi, e infarto miocardico. I bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II e gli ACE-inibitori entrambi attenuano gli effetti di Ang II, ciascuno con propri distinti meccanismi. Gli ACE-inibitori diminuiscono la sintesi di Ang II, mentre i bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II si legano ai recettori AT1, prevenendo perciò la loro attivazione. Come conseguenza del blocco di AT1, i sartanici incrementano i livelli ematici di Ang II di molte volte sopra i valori basali sganciando un cappio a retroazione negativa descritto nella Figura 1 A 34.
Figura 1-A: I sartanici bloccano selettivamente i recettori AT1 provocando una marcata iper-regolazione contro-regolatoria di angiotensina II 34. Gli aumentati livelli di Ang II circolante determinano la stimolazione incontrastata dei recettori AT2, che sono, in più, iper-regolati. Le funzioni del recettore AT2 negli adulti non sono ancora bene definite. Ma, dati recenti indicano che la stimolazione del recettore AT2 può essere meno benefica di quanto ipotizzato precedentemente (liberazione di ossido nitrico e vasodilatazione e antagonismo di Ang II 35), e può anche essere dannosa in certe circostanze tramite la mediazione alla promozione di ipeplasia, fibrosi, e ipertrofia, 34,36 ed anche con effetti pro-aterogenici e pro-infiammatori. Nel disegno 1-A sono descritti i diversi elementi patogenetici che potrebbero concorrere alla rottura di placca da MMMP-1 AT2 dipendente. L’Ang II, mediante i recettori AT2 e le cicloossigenasi, svolge una funzione centrale nella produzione di MMP-1 dai monocites stimolati con fattore di necrosi tumorale (TNF)- e GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor), che possono condurre a rottura di placca aterosclerotica 48. La stimolazione del recettore AT2 promuove l’infiammazione intracellulare all’interno della placca e l’attivazione della segnaletica post-recettoriale, che nell’uomo provoca la liberazione dai leucociti della metalloproteinasi (MMP)-1 nella matrice extracellulare, fino alla destabilizzazione e rottura di placca, con sfavorevole rimodellamento vascolare 48. Ciò può spiegare, in parte, il paradosso AT1-IM.

Base genetica di coronaropatia prematura

Uno studio condotto in 509 famiglie inglesi con malattia prematura delle arterie coronariche (MCP) ha evidenziato che la malattia coronarica era associata ad un polimorfismo del gene, X-legato, del recettore tipo 2 di Ang II, (–1332 G/A) (Figures 2B and 2C) 49. L’eccesso dell’allele G suggerisce che il maggior rischio di malattia prematura delle arterie coronariche era mediato da aumentata espressione del recettore AT2 (Figure 2A) 50. Questi risultati rinforzano la plausibilità biologica che i bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II possano promuovere la vulnerabilità di placca e la propensione alla rottura.

Figure 2. Sommario dei dati riguardanti il polimorfismo del gene X-legato del recettore AT2 (–1332 G/A). A, il G allele è associato con aumentata espressione in vitro del recettore AT2 50. B, Elettroferogramma del polimorfismo del gene (–1332 G/A) del recettore AT2, allele A e sua frequenza in fratelli (di 509 famiglie) che non erano (barre nere solide) o erano (barre a strisce) affetti da malattia coronarica precoce (MCP) prima dei 66 anni di età. C, Elettroferogramma del polimorfismo del gene (–1332 G/A) del recettore AT2, allele G e sua frequenza in fratelli (di 509 famiglie) che non erano (barre nere solide) o erano (barre a strisce) affetti da malattia coronarica precoce (MCP) prima dei 66 anni di età 49. Il test di probabilità indica un eccesso significativo dell’allele G in associazione con malattia coronarica precoce.
Una meta-analisi (BPLTTC) 52 di 21 studi con gli inibitori ACE e i bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II, su vasta scala, randomizzati, che ha incluso 137 356 pazienti è stata indirizzata ad un’accurata valutazione del "paradosso AT1-IM" 51.
La riduzione in pressione arteriosa sistolica è stata messa in relazione statistica con gli RR di esiti a distanza pre-specificati di ictus, scompenso cardiaco, e cardiopatia coronarica. Le conclusioni tratte dalla meta-analisi BPLTTC furono che non vi sono differenze nella riduzione del rischio tra gli inibitori ACE e i bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II per quanto riguarda i risultati di ictus e scompenso cardiaco. Invece sulle morti CV e da infarto miocardico il maggiore beneficio degli ACE inibitori (fig. 3) 27 è risultato essere statisticamente molto significativo rispetto ai bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II (riduzione RR del 15%; P=0.001).

Didascalia figura 3: Sintesi dei risultati della regressione della meta-analisi BPLTTC per inibitori ACE o comparatore [AASK, ABCD(H), ABCD(N), ALLHAT, ANBP2, CAPPP, DIAB-HYCAR, EUROPA, HOPE, JMIC-B, PART-2, PEACE, PROGRESS, SCAT, STOP-2, and UKPDS-HDS), o per bloccanti il recettore tipo 1 dell’Angiotensina II o comparatore (IDNT, LIFE, RENAAL, SCOPE, and VALUE). I dati riguardano gli effetti indipendenti variazioni pressorie ed espresse come una riduzione RR (95% CI) per gli esiti clinici di ictus, scompenso cardiaco, e cardiopatia coronarica (morti da IM e CV). Riportata la significatività delle differenze statistiche tra ACEIs and ARBs 27.
Il beneficio conferito dagli ACE inibitori sulla prevenzione dell’infarto miocardico e della morte CV è superiore a quello che ci si aspetta dalla diminuzione della pressione arteriosa.

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Prof. Paolo Rossi primario cardiologo
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