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Dal
Settembre ultimo, si è acceso un forte dibattito sugli
stents a rilascio di farmaco dopo la pubblicazione di dati
che mostravano un aumento nel rischio di trombosi tardiva
dello stent. La Food and Drug Administration (FDA) ha organizzato
un meeting aperto del suo Circulatory System Devices Panel
il 7 and 8 Dicembre, 2006.1 Il gruppo di consulenti costituito
da circa 20 accademici e clinici si era nettamente diviso
sulla disparità delle conclusioni: un chirurgo toracico,
da un lato, argomentava che erano necessari nuovi dati in
una scatola nera di cautela; un cardiologo interventista dall’altro
lato disse che questi data avrebbero difficilmente cambiato
la sua pratica. La conseguenza di tale disparità di
opinioni fu che spesso le conclusioni del panel non risultarono
essere chiare.
La FDA divise la conferenza in due parti — un giorno
fu dedicato alla discussione sull’uso di stent a rilascio
di farmaci secondo etichetta (per stenosi coronariche semplici)
ed uno per la discussione sull’uso di stent a rilascio
di farmaci fuori etichetta (per lesioni coronariche e pazienti
più complessi), l’ultimo rappresentava il 60-75%
delle procedure. Tutte le presentazioni e le discussioni furono
realizzate dinnanzi ad una moltitudine di medici, analisti
finanziari, rappresentanti dell’industria, pazienti
e loro parenti, e difensori dei pazienti. Il primo giorno,
la Johnson & Johnson's Cordis division, produttore dello
stent Cypher a rilascio di sirolimus, e la Boston Scientific,
produttore dello stent Taxus a rilascio di paclitaxel, presentarono
i dati di follow-up dai loro studi clinici più importanti,
enfatizzando che gli stents a rilascio di farmaci non producono
frequenze più alte di morte o infarto miocardico di
quelle degli stents di semplice metallo quando impiegati per
le indicazioni approvate. Immediatamente, cominciarono le
divergense: JoAnn Lindenfeld, una panelista che dirige il
servizio di trapianto cardiaco nella Università del
Colorado, Denver, disse che si sentiva "molto riassicurata";
altri espressero scetticismo. Eric Topol dell’Instituto
Scripps Research in La Jolla, richiamando l’attenzione
sulla " divergenza fra la trombosi tardiva dello stent
e le frequenze di morte o [infarto miocardico]," disse,
"Voi [Cordis] avete concluso che i dati siano insignificanti,
ma ciò non è vero, poiché voi avete insufficiente
potenza per il calcolo di significatività."
Topol non fu il solo panelista che espresse disapprovazione
ai presentatori circa i loro dati e analisi. Sharon-Lise Normand,
un biostatistico di Harvard, suggeriva a parecchi presentatori
che essi dovrebbero usare differenti comparatori o differenti
definizioni. Un moderatore del panel, William Maisel, cardiologo
nel Boston's Beth Israel Deaconess Medical Center, ha rimproverato
Dennis Donohoe, vice-presidente della Cordis, perché
i dati di follow-up della sua azienda sono troppo limitati.
"Questo panel richiese un registro pazienti post-market
come una condizione per l’approvazione [per lo stent
Cypher]," dichiarò Maisel. "Noi ora sediamo
qui 3 anni più tardi, e voi non siete stati in grado
di mostrarci dati superiori ad 1 anno." Donohoe rispose
che la FDA aveva richiesto soltanto 1 anno di dati. (Maisel
più tardi disse di essere rimasto"shocked dal
fatto che la FDA non richiese registri di lunga durataper
il futuro).
Di fronte a tale controversia, Maisel sospinse il gruppo verso
il consenso. Egli ottenne l’accordo dei panelisti sul
fatto che i due stents approvati non differivano tra di loro
in termini di rischio di trombosi dello stent. Quando il panelista
John Somberg del Rush University Medical Center, Chicago,
argomentò che vi erano differenze fra gli stents, Maisel
rispose seccato, "Non ho visto cosa alcuna che suggerisca
che uno stent è più sicuro di un altro,"
e terminò il dibattito su quell’argomento. Benché
impiegò più tempo, il gruppo anche recentemente
fu d’accordo che per indicazioni sull’uso secondo
etichetta (per stenosi coronariche semplici) i benefici degli
stents a rilascio di farmaco compensano i loro rischi. La
prima di queste decisioni costituì una vittoria di
Cordis; la seconda, un trionfo di entrambe le manifatture.
Ma nel pomeriggio, la discussione si è spostata sull’
uso to fuori etichetta (per lesioni coronariche e pazienti
più complessi) — "la croce del perché
noi siamo qui," disse Maisel. Lars Wallentin, un cardiologo
di Uppsala, Svezia, presentò i dati da un registro
comprendente tutte le angioplastichs eseguite in Svezia fra
il 2003 e il 2005, ed anche il posizionamento di 60,000 stents.
Confrontando i pazienti che ricevettero stents a rilascio
di farmaco con quelli che ricevettero stents di semplice metallo,
6 mesi dopo la procedura, i ricercatori osservarono un aumentato
rischio di morte di circa 0.5% per anno associato con gli
stents a rilascio di farmaco e un aumentato rischio di morte
o di infarto miocardico del 0.5-1% per anno.2 Questi rimarchevoli
risultati concordano con quelli presentati all’ultimo
World Congress of Cardiology in Barcellona che per primo richiamò
l’attenzione sul problema della thrombosis nello stent.
Il panel udì che il rischio di trombosi dello stent
è più alto con l’uso fuori etichetta (per
lesioni coronariche e pazienti più complessi) che con
l’uso secondo etichetta (per stenosi coronariche semplici).
Il panelista Warren Laskey della University of New Mexico
School of Medicine, Albuquerque, era stato il moderatore del
panel dei consulenti quando furono per primi approvati gli
stents a rilascio di farmaci, ed egli sembrava sentirsi responsabile.
Maisel più tardi disse che le etichette sugli stents
a rilascio di farmaci dovrebbero dichiarare chiaramente che
quando applicati fuori etichetta, le procedure non producono
gli stessi risultati di quelli che si ottengono nei pazienti
per i quali furono approvati. And panelist Norman Kato, a
thoracic surgeon from Encino, California, went even further,
suggesting a black-box warning.
Ciononostante, alcuni membri del panel dissentirono. Jeffrey
Brinker, un cardiologo al Johns Hopkins University, ad esempio,
sostenne di non aver udito alcunché da dover modificare
la propria practica — benché egli più
tardi ammise che non avrebbe più usato stent a rilascio
di farmaco in un paziente con una lesione alla biforcazione.
Quando Maisel domandò agli altri panelisti se dissentivano
che l’uso fuori etichetta fosse a maggiore rischio,
Douglass Morrison, cardiologo in Yakima, Washington, rispose,
"Si, Io sono vicino a me stesso nel dissentire,"
spiegando che egli riteneva la questione non fosse stata chiarita:
" L’uso fuori etichetta è a maggiore rischio
dell’uso secondo etichetta, ma è a maggiore rischio
confrontato con il bypass aorto coronarico?"
Il panel discusse anche la terapia antipiastrinica con aspirina
e clopidogrel, che riduce il rischio di trombosi in stent.
Molti cardiologi ora dicono ai pazienti di continuare a prendere
i farmaci indefinitamente, benché la verifica sia incompleta.
Le raccomandazioni correnti dai produttori di stent sono 3
mesi di doppia terapia antiaggregante dopo l’impianto
di un Cypher stent e 6 mesi dopo l’impianto di un Taxus
stent, ma la American Heart Association raccomanda 12 mesi
con qualunque tipo di stent, e il panel udì circa i
dati riferiti dalla Duke University secondo i quali continuando
la terapia per 12 mesi o più a lungo si riduce la mortalità.3,4
I panelisti riferirono anche la storia di un uomo che ebbe
una trombosi dello stent 8 giorni dopo avere interrotto l’assunzione
di clopidogrel in preparazione per intervento odontoiatrico.
Infine, il gruppo concordò una variazione per cui le
istruzioni per gli stents a rilascio di farmaci dovrebbero
essere aggiustate per includere le linee guida correnti dell’American
Heart Association, e Maisel richiese studi ulteriori "per
valutare la doppia terapia antipiastrinica”.
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